Επιλογές Ανοσοπαρέμβασης στις Επαναλαμβανόμενες αποβολές – Δανιηλίδης Μιχαήλ

Posted by EEAI - 17/07/2014 - Ομιλίες Συνεδρίων - No Comments

        ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ  (IV) : Ανοσιακής αιτιολογίας επαναλαμβανόμενες αποβολές

Επιλογές Ανοσοπαρέμβασης στις Επαναλαμβανόμενες αποβολές

Μιχαήλ Α. Δανιηλίδης

Καθηγητής Παθολογίας – Ανοσολογίας

Τμήμα Ιατρικής Σχολής Επιστημών Υγείας

Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης.

 

Παρά το γεγονός ότι οι μηχανισμοί μέσω των οποίων επάγεται η μητρική ανοχή δεν είναι μέχρι σήμερα επακριβώς γνωστοί, τα νεότερα δεδομένα για την έκλυση των Τh1, Th2, Τh3, Τh17 τύπου ανοσοαπαντήσεων έχουν προσφέρει νέες δυνατότητες στην κατανόηση του «παραδόξου» της κύησης, των επανειλημμένων αποβολών (ΕΑ) αλλά και των μηχανισμών δράσης των διαφόρων ανοσοθεραπειών. Έτσι, τα τελευταία χρόνια, η εμπειρική περίοδος των διαφόρων ανοσοθεραπειών στις ΕΑ φαίνεται ότι δίνει τη θέση της σε περισσότερο τεκμηριωμένα  θεραπευτικά σχήματα. Είναι βεβαίως προφανές, ότι η διαγνωστική προσέγγιση των  μηχανισμών οι οποίοι ενδεχομένως επάγουν το σύνδρομο των EA -ή συμμετέχουν στην εκδήλωση του- είναι όχι μόνο χρήσιμη, αλλά και επιβεβλημένη, προκειμένου να εφαρμοστεί μια αιτιολογικά τεκμηριωμένη ανοσοθεραπευτική αγωγή.

Οι σύγχρονες ανοσοπαρεμβατικές θεραπείες περιλαμβάνουν διάφορα ανοσοθεραπευτικά σχήματα, βασισμένα συχνά στη χορήγηση  1) κορτικοστεροειδών, όπως η δεξαμεθαζόνη και η πρεδνιζολόνη, 2) ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης, 3) ενδοδερμικής χορήγησης λεμφοκυττάρων από το περιφερικό αίμα του συντρόφου, 4) αντι-TNFα μονοκλωνικών αντισωμάτων, και 5) ενδοφλέβιων συμπληρωμάτων διατροφής, διαλυμάτων λιπώδους γαλακτώματος (σογιέλαιο με λευκωματίνη και φωσφολιπίδια). Τα παραπάνω σχήματα έχουν εφαρμοσθεί με βάση διάφορα από δοσολογικής πλευράς πρωτόκολλα, συχνά με την προσθήκη χαμηλών δόσεων σαλικυλικών είτε ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους, με ποσοστά όμως επιτυχίας τα οποία δεν είναι πάντοτε ίδια.

Kορτικοστεροειδή. Σύμφωνα με την επιτροπή για τη διάγνωση και τη θεραπεία των EA του Iλλινόις (Coulam et al,1997), ενδείξεις χορήγησης πρεδνιζολόνης είναι δυνατόν να αποτελέσουν το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδιαίτερα με θρομβοπενία,  ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και τα διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα. Αντενδείξεις θεωρούνται η υπέρταση, ο διαβήτης και oι χρόνιες λοιμώξεις (π.χ. έρπητας κ.ά). Κύριες  ανεπιθύμητες  δράσεις οι  οποίες  πρέπει  να  λαμβάνονται  υπόψη Iατρογενές σύνδρομο Cushing, οστεοπόρωση, επινεφριδιακή καταστολή, καταρράκτης, γαστρίτις, γαστρικό έλκος, ακμή και αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων.

Στόχο της χορήγησης πρεδνιζολόνης αποτελεί όχι μόνο η καταστολή της ανάπτυξης αυτοαντισωμάτων, αλλά και η «αντι-T» και «αντι-B» επίδραση, καθώς επίσης και η γενικότερη αντιφλεγμονώδης δράση τους. Όπως έχει διαπιστωθεί, η σχετικά μακροχρόνια χορήγηση μικρών δόσεων πρεδνιζολόνης είναι δυνατόν να αναστείλει την παραγωγή ιντερλευκίνης-12 προκαλώντας «στροφή» προς την κατεύθυνση της Th2 τύπου ανοσοαπάντησης, η οποία θεωρείται προστατευτική για την κύηση. Τεκμηριωμένες επιδράσεις στο έμβρυο δεν έχουν μέχρι σήμερα γίνει γνωστές, ενώ επινεφριδική καταστολή του εμβρύου θεωρείται σπανιότατη και παροδική.

Ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη. Kυριότερες ενδείξεις της ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης (ΕΦγ, intravenous immunoglobulin G, IVIG) έχουν θεωρηθεί μέχρι σήμερα οι περιπτώσεις EA σε γυναίκες με βαριά θρομβοπενία, ανοσοανεπάρκειες, διαταραχή IgG υποτάξεων (ιδιαίτερα της IgG3), αυξημένη δραστηριότητα NK, αποτυχία άλλων σχημάτων, ύπαρξη αντένδειξης λήψης κορτικοστεροειδών και/ή αντιπηκτικών και γενικότερα οι περιπτώσεις EA αγνώστου αιτιολογίας.

Όπως έχει από παλαιότερα διαπιστωθεί, η ΕΦγ έχει αξιόλογα αποτελέσματα σε δευτεροπαθείς, ανοσιακής αιτιολογίας ΚΕΑΕ, επιτυγχάνοντας μερική καταστολή των Τh1 τύπου ανοσοαπαντήσεων, με «στροφή» (switching) προς την Th2 τύπου κατεύθυνση.

Πολυάριθμες μελέτες έχουν καταδείξει ότι η χορήγηση EΦγ ασκεί ανοσορρυθμιστικό ρόλο, μειώνοντας σε σημαντικό βαθμό την δραστηριότητα των φυσικών κυτταροκτόνων (ΝΚ) και υποβοηθώντας τη δημιουργία κατασταλτικών μηχανισμών. Εντούτοις, τα αποτελέσματα της χορήγησης EΦγ σε γυναίκες με EA δεν έδειξαν μέχρι σήμερα στατιστικά σημαντικό όφελος σε όλες τις μελέτες.

Συνήθεις ανεπιθύμητες δράσεις αποτελούν η εμφάνιση ρίγους, μυαλγιών, μυικών συνολκών, κεφαλαλγίας, γαστρεντερικών ενοχλήσεων, δύσπνοιας, έξαψης, εξανθήματος,κλπ

Σοβαρή αντένδειξη της χορήγησης γ-σφαιρίνης αποτελεί η ανεπάρκεια της IgA ανοσοσφαιρίνης, κατά την οποία είναι δυνατόν να αναπτυχθούν συχνά αντι-IgA αντισώματα, με αποτέλεσμα βαριές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Επίσης προσοχή απαιτείται στις περιπτώσεις ασθενών οι οποίες αναφέρουν στο ατομικό τους αναμνηστικό εμφάνιση αναφυλακτικών αντιδράσεων κατά τη διάρκεια μετάγγισης αίματος η προϊόντων του, είτε σε πάσχουσες από ανοσοσυμπλεγματικά νοσήματα.

 

Ανοσοθεραπεία με λεμφοκύτταρα (Α/λ). Η τροποποίηση της μητρικής ανοσοαπάντησης με τεχνική αλλοανοσοποίησης, δηλαδή με την ενδοδερμική χορήγηση πατρικών λεμφοκυττάρων (Α/λ, Lymphocyte immunotherapy, LIT) χρησιμοποιείται κατά την τελευταία 30ετία, κατά κανόνα σε γυναίκες με έλλειψη αντισωμάτων αλλοανόσου προστασίας είτε αδιευκρίνιστης αιτιολογίας ΕΑ.

Σύμφωνα με ορισμένες ομάδες ερευνητών, ενδείξεις της Α/λ θεωρούνται: α) τρεις ή περισσότερες ΕΑ με τον ίδιο σύντροφο και έλλειψη αντισωμάτων αλλοαναγνώρισης στον ορό της γυναίκας, β) δύο ΕΑ με φυσιολογικά από χρωμοσωμικής πλευράς έμβρυα και παράλληλη έλλειψη αντισωμάτων αλλοαναγνώρισης, γ) τρεις ή περισσότερες ΕΑ σε γυναίκα με αυξημένη % αναλογία -είτε λειτουργική υπερδραστηριότητα- ΝΚ κύτταρων περιφερικού αίματος είτε δ) με θετική για ενεργοποιημένα ΝΚ ανοσοϊστοχημική μελέτη ιστών-προϊόντων αποβολής. Ως αντενδείξεις της ανοσοθεραπείας έχουν θεωρηθεί η διάγνωση κακοήθους νοσήματος, η ανίχνευση αντιφωσφολιπι- δικών αντισωμάτων στον ορό της γυναίκας και οι περιπτώσεις κατά τις οποίες ο εργαστηριακός έλεγχος του συζύγου δεν εκπληρώνει τα κριτήρια αιμοδοσίας (HIV, Β και C ηπατίτις).

Οι μηχανισμοί δράσης της ανοσοθεραπείας με λεμφοκύτταρα περιλαμβάνουν -κατά κύριο λόγο- την επαγωγή ανοσιακής ανοχής και CD4+CD25+Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων καθώς και TH2 τύπου κυτταροκινών, παραγόντων δηλαδή οι οποίοι ασκούν προστατευτικό ρόλο για το κύημα, αλλά και την καταστολή της λειτουργίας των φυσικών κυτταροκτόνων, την επαγωγή δεσμευτικών είτε κατασταλτικών αντισωμάτων στον ορό της γυναίκας και τη  δημιουργία κατασταλτικών παραγόντων έναντι των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα των γυναικών με ΕΑ.

Σημαντικότατη είναι η παρατήρηση  ερευνητικής ομάδας του Πανεπιστημίου του Τορόντο, ότι η ενδοφλέβια έγχυση λεμφοκυττάρων σε πειραματικά μοντέλα, προκαλεί ενεργοποίηση  ειδικών ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων (double-negative regulatory T cells), τα οποία επάγουν   μηχανισμούς ανοχής.

Η αποτελεσματικότητα της Α/λ στην πρόληψη μελλοντικών αποβολών, φαίνεται το ίδιο υψηλή τόσο για τις πρωτοπαθείς (88%) όσο και για τις δευτεροπαθείς (86%) ΕΑ ενώ η εφαρμογή της τόσο πριν όσο και κατά την κύηση, φαίνεται ότι προσφέρει τα καλύτερα αποτελέσματα.

Εξαιρετικά ενδιαφέροντα θεωρούνται επίσης τα καλά τεκμηριωμένα αποτελέσματα μελέτης ερευνητών στο King’s και Imperial College του Λονδίνου, οι οποίοι διαπίστωσαν ότι η ανοσοποίηση με αλλογενή λευκοκύτταρα αυξάνει την παραγωγή κατασταλτικών  παραγόντων έναντι των κυτταροτοξικών (CD8+) Τ λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα γυναικών, προφυλάσσοντας με αυτούς τους μηχανισμούς από αυτόματες εκτρώσεις.

Η ασυμφωνία σημαντικού αριθμού σχετικών δημοσιεύσεων είναι μάλλον προφανές ότι αντανακλά τη μεγάλη ετερογένεια ως προς τον σχεδιασμό τον διαφόρων μελετών, την επιλογή των ασθενών και των θεραπευτικών πρωτοκόλλων αλλά και τον μικρό αριθμό ζευγαριών των ομάδων ελέγχου.

Συμπερασματικά, παρά το γεγονός ότι οι γνώσεις μας τόσο για την αιτιοπαθογένεια των ΕΑ όσο και για τους μηχανισμούς δράσης των διάφορων μορφών ανοσοπαρεμβατικών στρατηγικών δεν είναι ακόμα ολοκληρωμένες, οι παραπάνω ανοσοθεραπείες είναι δυνατόν να προσφέρουν σημαντική βοήθεια στον κλινικό ιατρό, με την προϋπόθεση τήρησης ορισμένων βασικών αρχών, τόσο κατά τη διαγνωστική φάση όσο και κατά την τελική επιλογή των γυναικών.

 

————————————————————————————————————————————

A’ Παθολογική Kλινική Π.Γ.N. AXEΠA, Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 54001 Θεσσαλονίκη,

Τηλ. 2310 994657, Fax 2310994638, e-mail: mdaniilidis@gmail.com